Terapia con cellule staminali per lesioni del tendine del flessore equino

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Lesioni SDFT in cavalli e medicina rigenerativa

Le lesioni superficiali del tendine flessore digitale (SDFT) sono un'origine significativa di zoppia e ridotta atletismo nell'industria atletica equina, con una prevalenza descritta dall'8 al 43% nei cavalli da corsa purosangue (Dowling, 2000). Ciò è dovuto all'elevata prevalenza di questi infortuni, al prolungato periodo di recupero e all'alto tasso di recidiva. Le lesioni da SDFT sono a lenta guarigione, con il 20-60% dei cavalli da corsa feriti che ritorna alla piena capacità atletica, ma con fino all'80% dei cavalli da corsa feriti che soccombono alla nuova lesione (Dowling, 2000). Questa tendenza a guarire lentamente e la costruzione di una matrice extracellulare meccanicamente inferiore, è probabilmente dovuta al fatto che i tendini sono minimamente vascolarizzati, presentano cellule con ridotta azione mitotica e hanno poche cellule progenitrici esistenti nei tessuti. Recenti ricerche sulle cellule staminali mesenchimali (MSC) hanno implicato il potenziale sviluppo dell'uso della medicina rigenerativa come potenziale nuovo trattamento per le lesioni da SDFT.

Le lesioni superficiali del tendine flessore digitale (SDFT) sono un'origine significativa di zoppia e ridotta atletismo nell'industria atletica equina, con una prevalenza descritta dall'8 al 43% nei cavalli da corsa purosangue.

Struttura del tendine in un cavallo

I tendini sono costituiti principalmente da acqua (~ 70%); il restante 30% contiene collagene e una matrice priva di collagene. All'interno dei normali tendini flessori, il collagene di tipo I è più comune. Esistono anche tipi II, III, IV e V, sebbene in quantità minori in posizioni più particolari all'interno del tendine. Il tipo II può essere posizionato in inserzioni ossee e aree in cui il tendine altera le direzioni per coprire una sporgenza ossea ed è progettato per resistere a compressione e tensione. I tipi III, IV e V si trovano solo nelle membrane basali e nell'endotendone. Le molecole di collagene sono organizzate in microfibrille, sottofibrille e fibrille e sono ulteriormente classificate in fascicoli che sono divisi liberamente da setti di endotenon e la matrice rimanente è costituita da tenociti e glicoproteine. I tipi di cellule I, II e III sono stati riconosciuti nei fascicoli dei tendini del cavallo. L'allocazione di queste cellule differisce con l'età e può essere principalmente associata alla sintesi di matrice extracellulare. Diversi glicosaminoglicani sono stati trovati in normali SDFT, tra cui condroitinsolfato, cheratan solfato, dermatan solfato, eparina, eparinsolfato e acido ialuronico. Proteoglicansdecorina, fibromodulina e bigcanca si verificano in tutto il SDFT e influenzano le funzioni dei tenociti, la fibrillogenesi del collagene e la disposizione dimensionale delle fibre. Ciò influenza la forza del tendine. I proteoglicani possono anche avere un ruolo nel sequestro dei fattori di crescita all'interno della matrice del collagene.

I tendini sono costituiti principalmente da acqua (~ 70%); il restante 30% contiene collagene e una matrice priva di collagene.

Lesioni tendinee comuni del cavallo

Le lesioni al tendine che si verificano in modo naturale sono descritte come "stiramento, scivolamento e lacerazione fibrillare, seguiti da fibrilolisi" che è collegato al "rilascio di enzimi da fibroblasti e cellule infiammatorie danneggiati" (Dowling, 2000). È lì che inizia il processo di guarigione, seguito da fasi sovrastanti di infiammazione, proliferazione, rimodellamento e maturazione. Il collagene di tipo III è il primo ad essere integrato nel sito della lesione, formando i collegamenti incrociati interfibrillari che si prestano alla resistenza e alla stabilità precoci nel sito della lesione. Presto si sviluppano quantità maggiori di collagene di tipo IV e di tipo V. Dopo queste fasi acute, le fibre di collagene di tipo I diventano più evidenti e le fibrille di collagene di tipo I e di tipo III libere compaiono in quantità leggermente inferiori fino a circa 6 mesi dopo l'infortunio. Successivamente, predominano nuovamente le fibrille di collagene di tipo I, che sono indicative del rimodellamento continuo e della normalizzazione del tessuto cicatrizzante. Alti livelli anormali di collagene di tipo III e assenza di qualsiasi gruppo rettilineo possono essere presenti fino a quattordici mesi dopo la lesione. Nel tessuto cicatriziale fibroso, la disposizione e la composizione anormali della matrice, che ha una biomeccanica ancora più scarsa rispetto al tessuto tendineico medio, e il ridotto tasso di guarigione sono ritenuti la causa dell'elevato tasso di recidiva all'SDFT. Per ulteriori informazioni sui tendini equini e le lesioni comuni ai tendini (eccetto le lesioni da soffocamento), raccomando di fare riferimento a Manuale di Howell Equine sugli infortuni ai tendini e ai legamenti.

Le lesioni al tendine presenti in natura sono descritte come "stiramento, scivolamento e lacerazione fibrillare, seguiti da fibrilolisi" che è collegato al "rilascio di enzimi da fibroblasti danneggiati e cellule infiammatorie".

Opzioni terapeutiche attuali in medicina equina

Esistono diverse opzioni attualmente accettate disponibili per il trattamento delle lesioni da SDFT. Queste opzioni terapeutiche possono essere classificate in terapie fisiche, farmacologiche e chirurgiche. Esistono terapie fisiche sotto forma di glassa, idroterapia a freddo, bendaggi a pressione e riposo in stallo e sono state considerate la pietra angolare nelle fasi iniziali del trattamento delle lesioni SDFT al fine di ridurre l'infiammazione e ridurre le possibilità di ulteriori danni. Le terapie fisiche sono spesso utilizzate insieme alle terapie farmacologiche. I regimi di terapia farmacologica includono comunemente anti-infiammatori, ialuronato di sodio, glicosaminoglicani polisolfatati e beta-amminoproprionitrile fumarato. Le opzioni chirurgiche correttive comprendono attualmente la desmotomia del legamento accessorio, la divisione del tendine percutaneo, gli impianti tendinei sintetici e la controirritazione. Altre opzioni terapeutiche meno studiate comprendono ultrasuoni terapeutici a bassa intensità, terapia laser a infrarossi a bassa frequenza e terapia a campo elettromagnetico. I risultati di tali trattamenti sono stati variati, in quanto vi sono stati dati dimostrabili minimi che una qualsiasi delle opzioni di terapia sopra menzionate ha avuto benefici affidabili o a lungo termine in modo coerente. Ciò è probabilmente dovuto in parte all'ampia variazione delle tecniche e delle preferenze terapeutiche tra veterinari e proprietari.

Esistono terapie fisiche sotto forma di glassa, idroterapia a freddo, bendaggi a pressione e riposo in stallo e sono state considerate la pietra angolare nelle fasi iniziali del trattamento delle lesioni SDFT al fine di ridurre l'infiammazione e ridurre le possibilità di ulteriori danni.

Terapia con cellule staminali mesenchimali (MSC) nella medicina equina

Le cellule staminali mesenchimali sono cellule staminali multipone non ematopoietiche significative per l'uso nella terapia delle lesioni ortopediche nei cavalli. Le cellule staminali sono classificate come cellule embrionali o adulte, a seconda del livello di sviluppo del loro donatore. Ai fini di questo studio, l'attenzione qui sarà sulle cellule adulte. Le cellule staminali adulte sono una popolazione normalmente residente di cellule presenti in ciascun tipo di tessuto e aiutano a fornire una forma di organo adeguata durante i normali processi di turnover cellulare. Queste cellule staminali hanno anche la capacità di differenziarsi in altri tipi di cellule da diverse origini tissutali, se necessario, che si chiama plasticità cellulare. L'uso di MSC per la rigenerazione dei tessuti è stato inizialmente promosso sulla base di questa idea di plasticità cellulare; i tessuti danneggiati sarebbero direttamente stimolati dall'iniezione di MSC, le cellule popolerebbero il sito della lesione, si differenzerebbero nel tipo di cellula appropriato per quel tessuto e la rigenerazione avrebbe inizio. Successivamente è stato scoperto che queste cellule stimolerebbero indirettamente la rigenerazione producendo fattori trofici e immunomodulanti bioattivi.

Il tessuto adiposo e il midollo osseo sono le due fonti più consuete di MSC utilizzate per la medicina equina, anche se fonti come il sangue periferico e il sangue del cordone ombelicale stanno guadagnando popolarità, in quanto sono meno invasive. Rispetto alle MSC umane, attualmente non sono disponibili standard di caratterizzazione per le MSC di origine animale. Pertanto, varie aziende utilizzano vari metodi per caratterizzare le MSC animali, rendendo difficile il confronto tra i risultati della ricerca e gli esiti clinici delle terapie MSC utilizzate nei cavalli. Mentre le MSC degli animali possono essere classificate in base alla loro capacità di aderire alla plastica e differenziarsi, la loro espressione di antigene di superficie non è ancora facilmente identificabile. Questa disponibilità limitata di anticorpi specifici nella medicina veterinaria limita le possibilità di vera immunofenotipizzazione delle MSC.

Risultati dagli attuali studi MSC

Nel 2003, l'uso delle MSC da utilizzare come terapia per le lesioni del tendine equino è stato definito per la prima volta, con solo cinque articoli di ricerca sull'argomento pubblicati (Van de Walle, 2016). Dopo quell'evento, l'uso di MSC nella medicina rigenerativa equina è salito alle stelle, con migliaia di equini ora trattati con questo metodo. Tuttavia, l'efficacia delle terapie MSC equine è ancora alquanto incerta, poiché i gruppi di controllo adeguati non sono sempre utilizzati e altri fattori biologici sono spesso usati in combinazione con le cellule staminali. Tuttavia, ricerche precedenti hanno dimostrato una relazione positiva tra la terapia con cellule staminali mesenchimali e la rigenerazione sana del tendine nelle lesioni SDFT, con alcuni tassi dimostrati di riduzione della lesione (Badial, 2013; Carvalho, 2011; Godwin, 2013; Guercio, 2015; Smith, 2003).

Uno studio del 2013 in particolare ha utilizzato metodi simili a quelli di questo studio. In questo studio precedente, le lesioni sono state indotte usando un'iniezione di gel di collagenasi nella regione metacarpale degli SDFT di otto cavalli di razza mista. I cavalli nel gruppo di trattamento sono stati trattati con un'iniezione interlesionale di cellule staminali mesenchimali derivate dal tessuto adiposo sospeso nel concentrato piastrinico. Dopo 16 settimane di trattamento, sono state eseguite biopsie per analisi istopatologiche, immunoistochimiche e di espressione genica. I risultati di questo studio hanno dimostrato che l'uso di cellule staminali mesenchimali e concentrato piastrinico ha impedito la progressione delle lesioni tendinee, ha portato a una disposizione cellulare superiore e ha ridotto l'infiammazione rispetto al gruppo di controllo. (Badial, 2013)

Uno studio del 2014 su nove cavalli con lesioni SDFT preesistenti ha rilevato prove di processi riparativi dei tessuti post-trattamento dopo l'utilizzo di cellule staminali mesenchimali derivate dall'adiposio come metodo di trattamento (Guercio, 2014). Uno studio di due anni del 2012 su 141 cavalli da corsa di proprietà del cliente con lesioni preesistenti ha utilizzato cellule staminali derivate dal midollo osseo anziché cellule derivate da adiposi, ma non ha osservato effetti avversi del trattamento; tuttavia, è stata osservata una significativa riduzione dei tassi di re-infortunio tra i cavalli da corsa (Godwin, 2012).

Sebbene questi studi precedenti abbiano tentato tutti di osservare una relazione tra lesioni SDFT e cellule staminali mesenchimali, ci sono molti fattori confondenti e molte lacune evidenti in questa ricerca. Alcuni studi non sono riusciti a utilizzare una quantità sufficiente di soggetti per fornire prove conclusive, altri hanno utilizzato una vasta gamma di razze, età, generi e discipline atletiche. Altri usano un numero variabile di cellule staminali e intervalli di trattamento. Forse il più grande fattore di confusione è che la maggior parte di questi studi utilizzava cavalli con lesioni preesistenti, creando una grande variazione nelle dimensioni, nella gravità, nella durata, ecc. E non riuscendo a determinare se questi fattori avessero una relazione con i risultati. Utilizzando un più ampio gruppo di età, sesso, razza e cavalli soggetti a disciplina, un numero prestabilito di cellule staminali, una lesione specifica, un piano di trattamento e un intervallo di trattamento e cercando di stabilire relazioni tra questi fattori e i risultati, nuovi studi dovrebbero sforzarsi di ridurre i fattori di confusione e acquisire prove più conclusive. A partire da questo momento, sono necessarie ulteriori ricerche per studiare gli effetti della terapia con cellule staminali negli equini.

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Riferimenti

Badial, P., Deffune, E., Borges, A., Carvalho, A., Yamada, A., Álvarez, L., Garcia Alves, A. (2013). Terapia della tendinite equina con cellule staminali mesenchimali e concentrati piastrinici: uno studio randomizzato controllato. Ricerca e terapia sulle cellule staminali, 4 (4), 1-13. DOI: 10.1186 / scrt236

Crovace, A., Lacitignola, L., Rossi, G., Francioso, E. (2009). Valutazione istologica e immunoistochimica delle cellule staminali mesenchimali autologhe coltivate del midollo osseo e delle cellule mononucleate del midollo osseo nella tendinite indotta dalla collagenasi del tendine flessore digitale superficiale equino. Veterinary Medicine International, 2010, 1-10. DOI: 10, 4061 / 2010/25097

Dowling, BA, Dart, AJ, Hodgson, DR e Smith, RKW (2000), tendinite flessoria digitale superficiale nel cavallo. Diario veterinario equino, 32: 369–378. DOI: 10, 2746 / 042516400777591138

Godwin, EE, Young, NJ, Dudhia, J., Beamish, IC and Smith, RKW (2012). L'impianto di cellule staminali mesenchimali derivate dal midollo osseo dimostra risultati migliori nei cavalli con lesione da sovraccarico del tendine flessore digitale superficiale. Diario veterinario equino, 44 (1): 25–32. DOI: 10.1111 / j.2042-3306.2011.00363.x

Guercio, A., Di Marco, P., Casella, S., Russotto, L., Puglisi, F., Majolino, C., Piccione, G. (2015). Cellule staminali mesenchimali derivate da grasso sottocutaneo e plasma ricco di piastrine utilizzato nei cavalli atletici con zoppia del tendine flessore digitale superficiale. Journal Of Equine Veterinary Science, 35 (1), 19-26. doi: 10.1016 / j.jevs.2014.10.006

Richardson LE, Dudhia J., Clegg PD, Smith, R. (2007). Cellule staminali in medicina veterinaria - tentativi di rigenerazione del tendine equino dopo l'infortunio. Trends in Biotechnology, 25 (9), 409-16.

Van de Walle, G., De Schauwer, C., Fortier, L. (2016). Terapia con cellule staminali mesenchimali. Immunologia clinica equina (1 ° ed.) John Wiley & Sons, Inc. Estratto da https://lmunet.illiad.oclc.org/illiad/TNF/illiad.dll?Action=10&Form=75&Value=25484

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